Как и оригинал, Left 4 Dead 2 следует по стопам мастера «бюджетных хорроров». Смертельный вирус распространяется по планете в геометрической прогрессии, стирая с лица Земли население целых стран. Цивилизация на грани исчезновения. События разворачиваются в США в городе Саванна. Разбитые витрины магазинов и закусочных, раскуроченные заграждения, пустые покинутые дома. Заходящее солнце притягивает к себе пурпурные отсветы, оставляя мраку безжизненные очертания зданий да мертвые тени. Вдоль дорог – поваленные столбы линий электропередач c искрящимися разорванными проводами и брошенные на обочине автомобили, многие из которых сожжены дотла.

Как и прежде, основную угрозу представляют инфицированные, не подвергшиеся кардинальным мутациям люди. Одержимые беспричинной агрессией, они нападают на любого попавшего в поле зрения человека и забивают его до смерти. В отличие от медлительных мертвецов, знакомых по классическим фильмам ужасов, эти зомби обладают быстрой реакцией и внушительной силой. Они прекрасно бегают, выносливы и умеют перебираться через любые заграждения. Однако схватки с ними не так уж и сложно избежать – инфицированные не проявляют к людям интерес, если те не находятся в непосредственной близости. Но у тварей чуткий слух, поэтому любой шум, будь-то случайно опрокинутое ведро, сработавшая сигнализация автомобиля или вой сирены, сразу привлечет их внимание, так что стоит соблюдать осторожность.

Чтобы герои смогли оказать достойное сопротивление зомби, авторы разнообразили арсенал. Всего в распоряжении персонажей находится более двадцати видов оружия. Помимо огнестрельных «игрушек» – нескольких видов пистолетов, дробовика, УЗИ, помпового ружья и штурмовой винтовки, есть немало подручных средств для ближнего боя – бензопила, бейсбольная бита, пожарный топор, сковорода и клюшка для крикета.